我院黃輝教授團隊發現血管鈣化表觀遺傳學新機制

稿件來源:科研科 發布日期:2021-08-23

血管鈣化導致血管壁變硬和彈性回縮受損、血流動力學不穩定、心臟后負荷增加,是心血管死亡的重要病變,迄今為止,其發病機制仍不清楚,缺乏有效治療手段,是臨床難題。

2021年7月15日,我院黃輝教授團隊在Journal of Clinical Investigation發表了題為“ALKBH1-demethylated DNA N6-methyladenine modification triggers vascular calcification via osteogenic reprogramming in chronic kidney disease”的文章,闡明了ALKBH1介導的DNA 6mA去甲基化修飾血管鈣化中的關鍵作用,為血管鈣化的早期診斷和藥物開發提供了新的潛在靶分子。

該研究以慢性腎臟病為研究模型,檢測了伴有或不伴有主動脈弓鈣化的患者的白細胞中6mA水平,發現白細胞中6mA水平隨血管鈣化嚴重程度的增加而顯著降低;在血管鈣化患者中,ALKBH1 mRNA和蛋白水平明顯升高,而N6AMT1等表觀遺傳修飾酶表達無明顯差異,表明主要是ALKBH1參與了鈣化過程的6mA修飾調控,這些結果在慢性腎臟病小鼠模型中得以重復。同時,研究者利用敲低或過表達ALKBH1的腺相關病毒感染慢性腎臟病小鼠的動脈,發現敲低ALKBH1會抑制血管鈣化,過表達ALKBH1會促進血管鈣化。進一步發現小鼠原代VSMC在過表達ALKBH1時骨形態發生蛋白2BMP2)降低,揭示了ALKBH1介導的成骨重編程和鈣化依賴于 BMP2。機制上,ALKBH1去甲基化DNA 6mA修飾可以促進八聚體結合轉錄因子4(Oct4)BMP2啟動子結合并激活BMP2轉錄,BMP2通過增加骨形成的決定性轉錄因子RUNX2表達來促進VSMC成骨重編程和血管鈣化,該分子機制進一步通過平滑肌特異性敲除Oct4所驗證。

該臨床研究建立了動態減少的DNA 6mA修飾與血管鈣化進展之間的關聯;機制結果證明了ALKBH1去甲基化DNA 6mA修飾在慢性腎病中的鈣化影響。從臨床角度來看,將來需要進一步研究DNA 6mA水平作為早期診斷方法和ALKBH1抑制作為預防血管鈣化的潛在治療策略。

?

image-20210826090814-1

1. ALKBH1介導的DNA 6mA去甲基化修飾促進血管鈣化

該研究成果發表后得到業內廣泛關注,其中Rush University醫學院Jochen Reiser教授在同期雜志發表了題為“ALKBH1 reduces DNA N6-methyladenine to allow for vascular calcification in chronic kidney disease”高度評價,他們指出:“該研究為闡明血管鈣化的分子機制提供了新的見解,也為其早期診斷提供了新的生物標志物”。

博士生歐陽柳(中山大學孫逸仙紀念醫院),蘇曉燕(東華醫院),黎文信(中山大學附屬第八醫院),唐良秋(粵北醫院),為本文的共同第一作者,黃輝教授為論文的獨立通訊作者。

原文鏈接 https://doi.org/10.1172/JCI146985

專題述評鏈接 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34263739/

?

?