“老藥新花”-我院伍貴富/張新霞教授團隊揭示他汀類藥物保護血管內皮新機制

稿件來源:心血管內科 發布日期:2022-04-25

動脈粥樣硬化是心血管疾病的主要病因,血管內皮細胞功能紊亂和血管炎癥是動脈粥樣硬化發生的首要環節。作為治療心血管疾病的一線用藥,他汀類藥物是降血脂并減少動脈粥樣硬化性心血管病事件最有效的藥物之一。研究表明,他汀類藥物通過誘導Kruppel樣因子2(KLF2)及其下游一氧化氮合酶(eNOS)的表達,發揮血管內皮保護作用,但其調控KLF2和eNOS表達的分子機制仍不明確。

N6-甲基腺嘌呤(N6-methyladenosine,m6A)是真核生物mRNA序列內部最為普遍的修飾方式之一,可影響mRNA的可變剪接、轉運、穩定性和翻譯,并參與調控多種重要的生命活動。然而,m6A修飾在他汀類藥物誘導的血管內皮保護功能方面的調控作用尚無報道。

2022年3月17日,我院伍貴富、張新霞教授團隊聯合中山大學附屬第一醫院范文東教授團隊在Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology發表了題為“N6-Methyladenosine Demethylase FTO (Fat Mass and Obesity-Associated Protein) as a Novel Mediator of Statin Effects in Human Endothelial Cells”的研究論文,揭示了他汀類藥物通過下調m6A去甲基化酶FTO的表達,上調KLF2和eNOS 轉錄本的m6A修飾,進而招募m6A reader 蛋白YTHDF3促進KLF2和eNOS mRNA的穩定性,從而誘導KLF2和eNOS的mRNA和蛋白表達,發揮血管內皮保護作用。

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▲他汀類藥物靶向降解新靶標FTO發揮血管內皮保護作用的新機制

該研究首次揭示了他汀類藥物通過蛋白酶體依賴的通路下調m6A去甲基化酶FTO的表達,從而誘導KLF2和eNOS 3′UTR的m6A修飾,并通過招募reader蛋白YTHDF3促進KLF2和eNOS mRNA的穩定,最終促進KLF2和eNOS的mRNA和蛋白表達和NO的合成,發揮血管保護作用。因此,靶向FTO可能成為治療血管內皮功能障礙的一種潛在的治療策略。此外,由于FTO與肥胖等代謝疾病相關,該研究新發現FTO是他汀類藥物新的調控靶標,可能為相關疾病的治療提供新思路。

我院為本論文第一完成單位,我院研究生莫文韜、陳子奇、章小哲為本論文共同第一作者,中山大學附屬第一醫院范文冬教授、我院伍貴富、張新霞教授為本論文共同通訊作者。本研究得到了國家重點研發專項、國家自然科學基金、深圳市重點學科建設基金等的支持。

原文鏈接:

https://www.ahajournals.org/doi/abs/10.1161/ATVBAHA.121.317295

心血管內科 魏麗君

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